گلایکیشن.......Glycation



سالهاست که بر اساس مطالعات آنزیمولوژی و مولکولار بیولوژی ، بعنوان یک اصل پذیرفته شده است که کلیه سنتزها و تجزیه ها در سلول تحت کنترل سیستم آنزیمی که خود تحت کنترل ژنوم میباشد، انجام میشود. اما اخیرا دانشمندان پدیده ای را بنام گلایکیشن شناسایی کرده اند که طی آن مونومر های قند بدون کمک هیچ آنزیمی ، طبق یک واکنش شیمیایی بنام واکنش میلارد (Milard) به پروتئینها متصل میشود. این واکنش بطور طبیعی در سلولها به میزان خیلی اندکی انجام میشود اما در افراد مبتلا به دیابت که میزان قند خون آنها زیاد است، این واکنش به مقدار زیادی انجام میشود و باعث گلایکه شدن پروتئینها میشود. ( تفاوت گلایکیشن با گلایکوزیلیشن این است که گلایکوزیلیشن یک پدیده آنزیمی است).




گلایکه شدن پروتئینهای سلولی باعث تغییر کونفورماسیون آنها و در اغلب موارد غیر فعال شدن آنها میشود. یکی از دلایلی که در افراد مبتلا به دیابت سرعت پیر شدن سلولها زیاد است نیز همین غیر فعال شدن پروتئینها میباشد. به پروتئینهای  گلایکه شد  ،AGE  گفته میشود که هم به معنی پیری بوده و هم مخفف Advace Glycation End products میباشد.مثلا به آلبومیم گلایکه شده، AGE-Albumin میگویند.




رفتار سلولهایی که پروتئینهای آنها دچار AGE شده اند در محیط کشت تاحدودی متنوع و پیچیده است چرا که در اثر این پدیده طیف متنوعی از انواع پروتئینهای سلولی (پروتئینهای کنترل کننده چرخه سلولی، آنزیمها، پروتئینهای اسکلت سلولی و.... ) گلایکه میشوند. برخی از سلولها در محیط کشت در اثر AGE دچار آپوپتوز میشوند و برخی دیگر نامیرا شده و به سمت سرطانی شدن پیش میروند ( مطالعات نشان داده اند که میزان بروز سرطان در افراد مبتلا به دیابت بیشتر است که شاید یکی از دلایل آن همین پدیده AGE باشد ). همچنین گلایکه شدن پروتئینها بر تمایز آنها در محیط کشت تاثیر میگذارد.



در سطح سلولها برای پروتئینهایی که دچار AGE شده اند رسپتورهایی وجود دارد که RAGE نام دارند.RAGE از ابر خانواده ایمونوگلوبینها (immunoglobulin superfamily )میباشد. هنگامی که پروتینهای گلایکه شده به این رسپتورها متصل میشوند، باعث شروع یک مسیر انتقال پیام در سلولها میشوند که در نهایت باعث تغییر الگوی بیان ژنها در سلول میشود. این مسیر RAGE-signaling نام دارد. در طی اطن مسیر ابتدا Ras فعال شده و سپس Ras باعث فعال شدن کمپلکس ERK1/2-Rsk2 می شود. در سس در اثر این کمپلکس cyclic AMP response element-binding protein یا CREB فسفریله و فعال میشود و بر بیان ژنها تاثیر میگذارد. یکی از پروتئینهایی که بیان آن تحت تاثیر RAGE-signaling افزایش می یابد پروتین Chromogranin B است.این پروتئین از اجزاء وزیکولهای ترشحی میباشد.

مسیر RAGE-signaling مشابه مسیر RAS-MAP-K میباشد که فعال شدن بیش از حد آن منجر به سرطان میشود. به نظر من، یکی از دلایل افزایش میزان بروز سرطان در افراد مبتلا به دیابت، فعال شدن بیش از حد این مسیر میباشد؟ نــــــــــــــــــظر شما چیــــــــــــــــــــــســــــــــــــــت؟



DNA نیز در اثر افزایش قند در محیط گلایکه میشود. carboxyethylguanosine به به عنوان اصلی ترین محصول این واکنش است. در آزمایشهایی که در اخیرا انجام شده، مشخص شده AGE ها میتوانند منجر به جهش در DNA شکست DNA ، فعال شدن ترانسپوزونها و ... شوند. این اثر توسط آزمون commet نیز به اثبات رسیده. به نظر می رسد این اثرات در اثر اتصال AGE ها به RAGE صورت گیرد نه به صورت مستقیم توسط گلایکه شدن DNA . یکی دیگر امسیرهایی که در هنگام اتصال AGE ها به RAGE آغاز میشود، مسیر NF-kB pathways است. در اثر فعال شدن این مسیر ، باعث تولید رادیکالهای فعال اکسیژن در داخل سلول میشوند که همینها عواملی هستند که به DNA آسیب میرسانند.


RAGE ها همچنین بعنوان رسپتورهای amyloid-betta- peptide عمل میکنند.این پپتید در بیماری آلزایمر نقش دارد (به مقاله اساس مولکولی بیماری آلزایمر :: دوشنبه، 16 تیر 1382 :: مراجعه کنید).


Moreover,ligation of neuronal RAGE by amyloid betta-peptide has been
shown to trigger a proinflammatory pathway leading to activation
of microglial cells in Alzheimer’s disease





از دیگر لیگاندهای RAGE می توان به polypeptide amphoterin اشاره کرد. این پلی پپتید در رشد neurite در هنگام تکوین مغز نقش دارد. برهمگنشهای RAGE/amphoterin در تکثیر سلولها، رشد تومورها و افزایش متاستاز از طریق فعال کردن مسیرهای SAP/JNK-MAP-K و RAS-MAP-K نقش دارد. آمفوترین در مراحل آخر تکوین سیستم عصبی به میزان زیادی بیان میشود. به علت اینکه در شرایط عادی ، amyloid betta-peptide و AGE وجود ندارد ، بنابر این آمفوترین لیگاند فیزیولوژیک RAGE است.

/ 2 نظر / 87 بازدید
محمدباقربرمکی

از خواندن مطالب مفید شما خیلی لذت بردم

حمیده ولی زاده

سلام، مطلبتون فوق العاده بود، موضوع پایان نامه من پلی مورفیسم RAGE هستش، تمام چیزی که من دنبالش بودم رو همین جا پیدا کردم، واقعاً ممنونم.