ترمیم اعصاب بکمک تغییر پروتئوم سلولهای عصبی


مسیر تمایزی سلولهای بنیادی عصبی به این صورت است:به ترتیب سلولهای بنیادیEmbryonicl Stem cells به Neuroectodermal stem cell به Moltipotent neural stem cells ، به Neural stem cells تبدیل می شوند. سپس Neural stemm cells به Neuronal stem cells و Glial stem cells تمایز می یابند .این سلولهای بنیادی دو سرنوشت دارند یا توسط فاکتورهای self renewal (مانند سیگنال های WNT)به حالت قابل تکثیر باقی می مانند یا توسط فاکتورهای تمایزدهنده به ترتیب به نورونها و سلولهای گلیال تمایز می یابند. نورونها و سلولهای گلیال فابلیت تقسیم ندارند برای همین در صورت بروز یک عارضه در آنها، آنها نمی توانند خود را ترمیم کنند. اما با تغییر پروتئوم سلولهای عصبی ، می توان مسیر انتقال پیام WNT را در آنها شبی سازی کرد و آنها را وادار به تکثیر نمود.

از نظر برهمکنشهای پروتئومی، مسیر انقال پیام WNT به این شرح میباشد: ابتداWNT بر روی رسپتور خود در سطح سلول اثر می گذارد. رسپتور WNT ، Frizzled نام دارد. این رسپتور از خانواده سرپنتین ها است و هفت بار از غشاء می گذرد. پس از آنکه WNT به رسپتور خود متصل شد باعث تغییراتی در کونفورماسیون فضایی Frizzled شده و باعث می شود Frizzled بر پروتئین های فرودستی مانند Dishevelled اثر کند و آنرا فعال کند. Dishevelled فعال، پروتئین GBP را فسفریله و فعال می کند.GBP نیز اثر ممانعت کننده بر GSK3-beta دارد. در صورت نرسیدن سیگنال WNT به سلول، GSK3-beta فعال باقی می ماند و با همکاری پروتئینهای دیگر شامل axin ، conductin و APC کمپلکسی تشکیل میدهد که این کمپلکس پروتینهای مختلفی مانند بتاکاتنین آزاد سیتوزولی و سیکلینD را فسفریله می کند. فسفریله شدن این پروتئین ها باعث شناسایی آنها توسط پروتئین-یوبیکوئیتین لیگاز و درنهایت پروتئولیز آنها می شود و به این ترتیب از ادامه سیکل سلولی ممانعت می شود. بتا کاتنین در سلول به دو صورت ، بتاکاتنین موجود در اتصالات سلولی و بتاکاتنین آزاد سیتوزولی یافت می شود. بتاکاتنین موجود در اتصالات سلولی ، در اتصال دو سلول به هم از طریق belt desmosome ها ، نقش دارد. بتا کاتنین در این اتصالات بعنوان رابط بین E-کادهرین و میکروفیلامانهای اکتین در اسکلت سلولی عمل می کند.
اما بتاکاتنین آزاد سیتوزولی، بعنوان یک فاکتور رونویسی عمل می کند. درحضور سیگنال WNT ، میزان بتاکاتنین آزاد سیتوزولی افزایش یافته و بتاکاتنین وارد هسته می شود. بتاکاتنین درهسته به پروتئینهای متصل شونده به DNA خانواده TCF متصل شده و بعنوان coactivator آنها را فعال می کند. این پروتئین ها در عدم حضور بتاکاتنین در هسته ، توسط پروتئین Groucho مهار می شوند. از جمله ژنهایی که بیان آنها تحت کنترل مسیر انتقال پیام WNT می باشند می توان به MYC ،سیکلین D1، matrilysin، CD44، urokinase-type plasminogen activator receptor، اشاره کرد. مسسیر WNT برای نگهداری توانایی تقسیم و تمایز در سلولهای بنیادی مختلف لازم است.
انتقال پیام WNT دارای مسیرهای دیگری نیز می باشد.در طی یکی از این مسیرها ، هنگام اتصال WNT به Frizzled ، پروتئینی بنام LRP6 فعال می شود. این پروتئین به سطح سیتوزولی Frizzled متصل است.به رسپتور Frizzled متصل است .LRP6 فعال، مستقیما axin را غیر فعال می کند و به این ترتیب از فسفریله و یوبیکوئیتینه شدن بتاکاتنین آزاد سیتوزولی جلوگیری می کند.


بنابر مسیر فوق، در صورتی که بتوانیم هر یک از اجزاء این مسیر را در سلول های عصبی شبیه سازی کنیم ( یعنی سلول عصبی را در مجاورت دوز بیشتری از WNT قرار دهیم یا هر یک از اجزاء واسطه این مسیر را فعال کنیم) می توانیم سلول عصبی را وادار به تکثیر کنیم.

/ 3 نظر / 78 بازدید
kiqnoosh

aya doctory hast ke a,al asab anja, dahad

مطلب خوب هستند اگر امکان دارد منابع این مطالب را هم برای آگاهی بیشتر بگویید با تشکر خیلی خیلی فراوان