اساس مولکولی بیماری آلزایمر


مقدمه:
علائم این بیماری با از دست دادن قدرت حفظ اطلاعات بخصوص حافظه موقت در دوران پیری آغاز شده و به تدریج با از دست دادن قدرت تشخیص زمان ، افسردگی، از دست دادن قدرت تکلم ، گوشه گیری و سرانجام مرگ در اثر ناراحتی های تنفسی به پایان می رسد . مرگ پس از 5 تا 10 سال از بروز علائم اتفاق می افتد ، اما بیماری حدود 20 سال قبل از ظهور علائم آغاز شده است.
از نظر هیستوپاتولوژی ، این بیماری با از دست رفتن سیناپسهای نورونها در برخی مناطق مغز ، نکروزه شدن سلولهای مغز در مناطق مختلف سیستم عصبی ، ایجاد ساختارهای کروی شکلی بنام پلاکهای پیری (SP) ، در خارج نورونهای برخی مناطق مغز و تجمع رشته هایی بنام NFT در جسم سلولی نرونها، مشخص می شود.

ساختار بیوشیمایی پلاکهای پیری:
پلاکهای پیری ، از رشته های پروتئینی بنام اجسام آمیلوئید ، و مقداری از پروتئینهای دیگر بنام آپولیپوپروتئینE ،سینوکلئین و آلفا-آنتی کیموتریپسین ، تشکیل شده اند . بنظر می رسد تشکیل این پلاکها از عوامل اصلی ایجاد آلزایمر باشد . پروتئین اصلی تشکیل دهنده اجسام آمیلوئیدی ، پروتئین آمیلوئید β یا Aβ است .چهار ایزوفرم از این پروتئین که دارای 39تا 43 اسید آمینه می باشند در اجسام آمیلوئیدی شناسایی شده است .ایزوفرمهای A1-40 (دارای 40 اسید آمینه)و A1-42(43) (دارای 42 یا 43 اسید آمینه) توانایی تشکیل اجسام آمیلوئیدی را دارند.
با ساختن cDNA از روی Aβ1-40 و برسی کتابخانه های ژنومی با آن، ناحیه ای در 21q21.2 شناسایی شد که یک پروتیئن بزرگ کد می کرد. این پروتیئن که پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) نام گرفت دارای ایزوفرمهایی به اندازه های 770، 751و695 اسید آمینه است . این پروتئینها اغلب در سلولهای دستگاه عصبی بیان می شوند و در اتصال سلولها بهم ، تماس سلولها و اتصال به ماتریکس خارج سلولی و اسکلت سلولی نقش دارند. مولکولهای APP بوسیله سه نوع آنزیم پروتئولاتیک پردازش می شوند. آنزیم آلفا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه 678 برش می دهد، آنزیم بتا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه 671 برش می دهد و آنزیم گاما-سکرتاز مولکول APP در اسید آمینه 711 یا 713 برش می دهد.
قطعه Aβ1-40 وAβ1-42 از اثر آنزیمهای  و  سکرتاز ایجاد می شوند . در حالت عادی مقدار این قطعات در سلولها کم است و به سرعت تجزیه می شود اما همانطور که بعداً خواهیم دید در صورتیکه عواملی این تعادل را بر هم زنندو مقدار این قطعات افزایش یابد، اجسام آمیلوئیدی و درنتیجه آلزایمر ایجاد می شود. در بیماران مبتلا به سندروم داون ( تریزومی 21)نیز علائمی شبیه آلزایمر مشاهده می شود که می تواند بعلت افزایش مقدار پروتئین Aβ1-42(43) ، که ژن آن بر روی کروموزوم 21 قرار دارد،باشد.

ژنتیک بیماری آلزایمر
بیماری آلزایمر یک بیماری پیچیده چندعاملی است. حدود10 در صد مواردآن بصورت ارثی باتوارث اتوزومال غالب(AD) است. در بیماری آلزایمر ارثی(FAD)، بیماری آلزایمر ، بصورت زود رس بین سنین 65-55 بروز می کند . از حدود 90 درصد موارد بیماری که بصورت اسپورادیک است، 25 تا 40 درصد آنها با برخی آللهای ژنها ارتباط دارند.
با برسی ژن APP در اعضاء خانواده هایی که افراد آن مبتلا به نوع زود رس آلزایمر می شدند، جهشهای مختلفی در این ژن یافت شد که در ژن APP افراد سالم وجود نداشت بیشتر این جهشها، جهشهای بدمعنا در اسید آمینه های 716و717 بودند. همچنین دو جهش همزمان در اسید آمینه های 671و670 در موارد زیادی مشاهده شد.
در اثر جهش در جایگاههای 716یا717 فعالیت آنزیمهای β وγ- سکرتاز تغییر کرده و میزان تولید Aβ1-42(43) افزایش می یابد همچنین جهشهای همزمان در جایگاه 671و670 باعث افزایش فعالیت -β سکرتاز و افزایش میزان Aβ1-42(43) می شود.
با انجام آنالیز پیوستگی بر روی اعضاء خانواده های مبتلا به نوع زود رس آلزایمر، ناحیه ای بر روی کروموزوم14 (14q24.3) در ارتباط با آلزایمر بدست آمد . mRNA های مختلف حاصل از این ناحیه به کمک RT-PCR برسی شده و با مقایسه موتاسیونهای موجود در mRNA افراد بیمار با افراد سالم، ژن عامل آلزایمر شناسایی شد . این ژن پروتیئنی کد میکرد که پرسینیلین1 نام گرفت . این ژن بصورت PSEN1 نمایش داده میشود. باهمین روش یک ژن مشابه دیگر ،برروی کروموزوم1در ناحیه 1q32-42 شناسایی شد که PSEN2 نام گرفت. پروتیئنهایپرسینیلین1و2 ، حدود 67% با هم شباهت دارند و پروتئینهای غشایی هستند . حدود 40% از آلزایمرهای زودرس فامیلی بعلت جهش در این ژن است جهش در این ژن باعث افزایش مقدار Aβ1-42(43) می شود (مکانیسم این عمل هنوز مشخص نیست ) .
با استفاده از آنالیز پیوستگی ژنهای دیگری نیز در ارتباط با آلزایمر دیر هنگام فامیلی شناسایی شده است . یکی از این جایگاهها،برروی کروموزوم19 در ناحیه 19q13.2 قرار دارد که در آن ژن APOE ،که آپولیپوپروتیئن E را کد می کند، قرار دارد. این ژن دارای سه آلل است که با برسی های بیشتر مشخص شد آلل APOE*4با بیماری آلزایمر ارتباط دارد. البته وجود این آلل بصورت هموزیگوت یا هتروزیگوت در یک فرد، حتماً با بروز آلزایمر همراه نیست و این آلل فقط شانس ابتلاء فرد به آلزایمر را افزایش می دهد. این آلل بعنوان یک فاکتور خطر، برای آلزایمر بحساب می آید. و عوامل دیگری مانند عوامل محیطی و فیزیولوژیکی علاوه بر آلل APOE*4 ،برای بروزآلزایمر لازم است (مولتی فاکتوریال). علاوه بر این آلل،آللهایی از ژنهای A2M (که بر روی کروموزوم12 در ناحیه 12p13.3 قرار دارد) و LRP1 که بر روی کروموزوم 12 در ناحیه 12q13-14 قرار دارد) بعنوان فاکتورهای خطر بیماری آلزایمر بحساب می آیند . این دوژن به ترتیب پروتیئنهای آلفا-2-ماکروگلوبولین (A2M) و پروتئین وابسته به رسپتور LDL1 ، (LRP1) را کد می کنند.LRP1 به A2M ، APPوAPOE متصل می شودو تجزیه APP راتسهیل می کند.در صورت جهش در این دو پروتئین ،عمل تجزیه APP بخوبی صورت نمی گیرد ودر اثر بهم خوردن تعادل ، میزا ن پروتئینهای آمیلوئیدوژن ، افزایش می یابد .

/ 2 نظر / 77 بازدید
رقیه

خیلی خوب بود

هدی

خیلی عالی بود