نقش P-Gly Coprotein ها در جلوگیری از شیمی در مانی سرطان

برخی ازسلولهای سرطانی پس از آنکه مدتی در معرض شیمی درمانی قرار می گیرند نسبت به داروهای ضدسرطان ازخود مقاومت نشان می دهند. این مقاومت بعلت افزایش بیان پروتئین غشایی در این سلولهاست .این پروتئین که P-Glycoprotein یا به اختصار P-gp نام دارد یک پروتئین غشایی به وزن 170kDa است که دارای 1260 اسید امینه می باشد . این پروتئین از دوقسمت مشابه تشکیل شده، که هرقسمت شامل 6زنجیره آلفا است که از غشا می گذرند این ساختار یک ناحیة هیدروفوب مرکزی را ایجاد می کند .
P-gp یک پمپ غشایی است، که با مصرفATP مواد را به خارج سلول پمپ می کند.P-gp بطورعادی در سلولهای کبدی ، کلیه ، روده ، مغز و غدد بیان می شود. این پروتئین در سلولهای کبدی باعث خروج توکسینهای کاتیونیک به صفرا می شود، در سلولهای کلیه توکسینهای پلاسما را به طرف ادرار پمپ می کند، در سلولهای روده این پمپ سمومی را که وارد سلولهای روده ای شده اند دوباره به خارج ترشح می کندو در سلولهای اند تلیال مرز خونی- مغزی ، مانع رسیدن سموم به سیتم عصبی مرکزی می گردد. در غده هایی که هورمونهای استروئیدی ترشح می کنند(مانند آدرنال )، این پروتئین در ترشح هورمونها به خارج از سلولهای غده ای نقش دارد .
در برخی سلولهای سرطانی که تحت تأثیر شیمی درمانی قرار می گیرند فعالیت p-gp افزایش می یابد و این پمپ داروهای ضد سرطانی را که اغلب هیدروفوب هستند، را به خارج از سلول پمپ کرده، مانع از اثر آنهامی شود. مکانیسهای متفاوتی برای این افزایش فعالیت وجود دارد. یکی ازاین مکانیسها افزایش بیان ژن استp-gp درانسان بوسیله یک خانوادة ژنی شامل دوژنMDRI وMDR3 (Multy Drag Resis tant) (pGY-3, pGy-1 هم نامیده می شوند) بیان می شود از مکانیسهای دیگر می توان به تکثیر ژن MDR اشاره کرد .
یکی دیگر از این مکانیسها، افزایش فعالیت p-gp در اثر آنزیم پروتئین کیناز C است . این آنزیم p-gp را فسفریله کرده، باعث افزایش فعالیت آن می شود. بنظرمی رسد، وجود توکسینها وداروها درسلول، پروتئین کیناز C را تحریک می کندتا p-gpرا فسفریله کند.
p-gp همچنین باخارج کردن کورتیکواستروئیدهایی که عامل برانگیخته شدن اپوتپوزیس هستند، مانع مرگ برنامه ریزی شده سلولهای سرطانی می شود . کورتیکو استروئیدهای محرک اپوتیوزیس، از هورمونهای گلیکوکورتیکوئیدی هستند که از طریق رسپتورهای خود وارد سلولها شده و باعث اپوتیوزیس می شوند .
برای شیمی درمانی مؤثر سلولهای سرطانی ، باید به نحوی از فعالیت p-gp جلوگیری کرد. برای این کار راههای مختلفی وجود دارد، برای مثال می توان p-gp را با ممانعت کننده هایی مانند CyclosporinA مهارکرد یا از فعالیت پروتئین کینازC بوسیله ممانعت کننده هایی مانند Staurosporine جلوگیری کرد .
اما یک راه کارآمد برای مهار p-gp ها، که می تواند بطور اختصاصی برای سلولهای سرطانی انجام شود، استفاده ازآنتی سنس تراپی است. برای این منظور ابتدا C DNA مربوط بهp-gp استخراج شده، تعیین توالی می شود. سپس از روی برخی توالیهای حساس کد کننده این پروتئین،RNA-آنتی سنس ساخته می شود. با وارد کردن این RNA های اختصاصی به سلولهای سرطانی (بکمک آدنوویروسهای دارای گیرنده های اختصاصی برای سلولهای سرطانی )، این RNA ها توالیهای مکمل خود در ژنوم سلول سرطانی متصل شده، مانع نسخه برداری ازآن وتولید p-gp می شوند. در اثر این روش درمان سلولهای غیر سرطانی دارایp-gp آسیب نمی بینند . پس از این عمل می توان با داروهای ضد سرطانی ، سرطان را درمان کرد.

/ 0 نظر / 28 بازدید